医药行业产业链中各主体的关系——MAH制度与生产
笔者即将推出一期关于医药行业产业链研发、生产、销售、服务等业务中，各类业务法律风险清单系列文章。本文为总则，概述了研发业务中各类主体之间的关系。
药品上市许可持有人（Marketing Authorization Holder，MAH）制度，与药品的生产息息相关，MAH制度中，持有人是指取得药品注册证书的企业或者药品研制机构等，MAH可以是境内企业或者境外企业，该制度将生产许可和上市许可分离开来，持有人可以自行生产药品，也可以委托境内外的药品生产企业生产。但是，原则上血液制品、麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、药品类易制毒化学品不得委托生产。
MAH制度试行前，我国实行上市许可与生产许可合一的管理模式，仅允许药品生产企业在取得药品批准文号、经GMP认证后，才能生产该药品。MAH制度施行后，持证人主体范围扩大，研发机构也可以成为MAH，从而改变了之前只可由生产企业持有药品批号，无法实现药品委托生产的规定。
MAH是一种“全生命周期监管”，MAH对药品的全生命周期负责：药品的非临床研究、临床试验、生产经营、上市后研究、不良反应监测及报告与处理等承担责任。其他从事药品研制、生产、经营、储存、运输、使用等活动的单位和个人依法承担相应责任。MAH的法定代表人、主要负责人对药品质量全面负责。MAH应当建立药品质量保证体系，配备专门人员独立负责药品质量管理。MAH应当对受托药品生产企业、药品经营企业的产品质量、管理体系进行审核，监督其持续具备质量保证和控制能力。MAH为境外企业的，应当由其指定的在中国境内企业法人履行MAH义务，与MAH承担连带责任。
MAH制度演变：该制度是自2015年11月4日《关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定》，授权国务院在北京、天津、河北等十个省、直辖市开展药品上市需可持有人制度试点成功后，2019年新《药品管理法》确立的药品注册新制度。申请人取得药品注册证书后，为药品上市许可持有人。
二、药品生产所需资质的规定
1.从MAH持证人角度
根据2020年7月1日新的《药品生产监督管理办法》规定，委托他人生产制剂的MAH持有人，并非必须拥有药品生产厂房和设备，仅申请办理《药品生产许可证》即可开展药品生产业务，包括自行生产（A证）和委托生产（B证）。委托生产的MAH需事先与符合条件的药品生产企业签订委托协议和质量协议，将相关协议和实际生产场地申请资料合并提交至MAH持证人所在地省级药监局申请许可。
委托他人生产制剂的MAH持证人，应当具备如下生产条件：
（1）有依法经过资格认定的药学技术人员、工程技术人员及相应的技术工人，法定代表人、企业负责人、生产管理负责人（以下称生产负责人）、质量管理负责人（以下称质量负责人）、质量受权人及其他相关人员符合《药品管理法》《疫苗管理法》规定的条件；
（2）有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构、人员；
（3）有保证药品质量的规章制度，并符合药品生产质量管理规范要求。[3]
由此，为拓展海外市场，满足海外药品供应，境内MAH委托境外药品企业生产的情况，向省药监局申请《药品生产许可证》，如今需具备的如上生产条件之下，实际操作较为困难，这导致不被省局受理的情况时有发生。
总体而言，MAH持证人生产药品需要的资质如下图所示。
2.从药品生产企业角度
如图所示，拟在国内生产药品的企业，首先需要取得具有药品生产经营范围的营业执照。其次，持有人计划生产的，则需要持有人在取得药品注册证之后还需要取得药品生产许可证方可生产。非持有人计划生产药品，则该企业还需要取得《药品生产许可证》后，接受持有人的委托方能生产该类药品。
相应地，对于药品生产场地，包括持有人自有的生产场地或其委托生产企业相应的生产场地。生产场地的变更或新增，或者生产地址内场地的新建、改建、扩建的，应当根据2021年1月13日国家药监局发布的《药品上市后变更管理办法（试行）》药品生产场地变更管理相关程序执行。
药品生产企业还应当遵守《药品生产质量管理规范》（Good Manufacturing Practices，GMP）。在新的《药品管理法》实施后，不再强调从事生产活动需要事前进行GMP认证，实现生产许可证和GMP 两证合一。药品生产企业应当持续遵守《药品生产质量管理规范》，建立健全药品生产质量管理体系，保证药品生产全过程持续符合法定要求。
三、进口产品License-in中MAH与生产的安排
常见的进口产品License-in，即许可引进，是一种引入国外药品知识产权、技术秘密、已有临床研究或者药品供货权的方式，国内引进方向国外许可方支付首付款，并按照产品开发和销售进展支付“里程碑费用”，从而获得该产品在国内的研发、生产和销售的权利。
License-in业务常见的有两种情形：
1.在境外尚未生产
该情形下许可标的可以是药品的知识产权、技术秘密、生产工艺、境外临床研究、数据和申请材料等，引进后可以由国内企业生产。
此情况下，理论上许可方和引进方均可作为MAH。
2.境外已生产该药品
该情形下许可标的可以是供货权（境外生产）或是在国内生产的权利。引进供货权即在境外生产药品后，供货给境内销售，MAH为境外许可方；或是境内引进方获得国内生产的权利，MAH和生产地址由境外许可方变更为境内引进方。
在当前境外的药品企业作为我国MAH意愿不高、要求境外的药品企业作为我国MAH承担法律责任难度较大的情况下，进口药品License-in中对于MAH的实践安排也受到了影响。因此在比如境外尚未生产的License-in业务中一般由国内引进方作为MAH，国内引进方作为该产品在我国的实际责任人承担相应的法律责任。
四、MAH的转让
1.对于MAH受让方的要求
根据《药品管理法（2019）》规定，MAH可以转让药品上市许可，受让方应当具备保障药品安全性、有效性和质量可控性的质量管理、风险防控和责任赔偿等能力，履行MAH义务。根据《药品上市后变更管理办法（试行）》的规定，变更后的持有人应当具备符合药品生产质量管理规范要求的生产质量管理体系，承担药品全生命周期管理义务，完成该药品的持续研究工作，确保药品生产上市后符合现行技术要求，并在首次年度报告中重点说明转让的药品情况。转让的药品在通过药品生产质量管理规范符合性检查后，符合产品放行要求的，可以上市销售。受让方所在地省级药品监管部门应当重点加强对转让药品的监督检查，及时纳入日常监管计划。
2.可转让药证的范围扩大
根据《药品上市后变更管理办法（试行）》的规定，首先，该办法扩大了可转让药证类别的范围，在符合国家药监局要求的麻醉药品和精神药品定点生产企业的数量和布局前提下，麻醉药品和精神药品可以变更持有人；仿制药等拥有药品注册批准证明文件的药品亦可实现变更；新增了持有人“外转外”的变更情形。其次，受让方企业同样只需取得《药品生产许可证》，不必要具备药品生产设施。
3.转让程序更简化
根据《药品注册管理办法（2020）》规定，持有人转让药品上市许可，持有人应当向国家药监局以补充申请方式申报，经批准后实施。
4.MAH转让的各类模式中对药品生产的安排
《药品上市后变更管理办法（试行）》明文规定了三种持有人变更的模式，即“内转内”、“外转内”、“外传外”。
（1）内转内
a.内转内仅变更MAH持有人，不变更委托生产场地的情况：
b.内转内变更生产场地的情形
变更生产场地，应当在变更MAH持有人的基础上，完成如下步骤：
此外，生物制品变更药品生产场地的，持有人应当在《药品生产许可证》变更获得批准后，按照相关规范性文件和变更技术指导原则要求进行研究验证，属于重大变更的，报药审中心批准后实施。
c.内转内变更处方、生产工艺、质量标准的情形
变更生产场地，应当在变更MAH持有人的基础上，完成如下步骤：
（2）外转内
《药品上市后变更管理办法（试行）》中规定了进口药品“外转内”的情形，即已在境内上市的境外生产药品转移至境内生产。该申报程序为：由境内申请人按照药品上市注册申请的要求和程序提出申请，相关药学、非临床研究和临床研究资料（适用时）可提交境外生产药品的原注册申报资料，符合要求的可申请成为参比制剂。具体申报资料要求由药审中心另行制定。”可见，对于境内已上市的境外生产药品，境内医药企业可以作为MAH申请人将该药品转移至境内生产。即：
（3）外转外
境外持有人之间的转让。《药品上市后变更管理办法（试行）》第九条规定：“ 境外持有人之间变更的，由变更后持有人向药审中心提出补充申请。药审中心应当在规定时限内作出是否同意变更的决定，同意变更的，核发药品补充申请通知书，药品批准文号和证书有效期不变。”
综上，新《药品管理法》出台的MAH制度与药品生产息息相关，将持续为药品生产领域带来变革性的影响。当前MAH制度在实践中也存在诸多的困境，例如MAH和药品生产企业跨境难问题。同时我们注意到，早前在征求意见状态的管理规定，例如《境外药品上市许可持有人境内代理人管理规定》《药品上市许可持有人检查工作程序》《药品上市许可持有人检查要点》，至今仍迟迟未能出台。因此，该制度在我国的施行仍存在诸多的挑战。我们呼吁国家加快制度建设的步伐，为我国的药品“走出去”，国外优质药品“引进来”提供更持久更便捷的途径，为国内药企实现跨省、多地、分段委托生产审批，提供便捷高效的途径。
